Breve história da psicofarmacologia e classificação de psicofármacos.
A abordagem da doença mental ao longo dos séculos tem sido alvo de grandes evoluções, quer em termos conceptuais quer das abordagens terapêuticas. Longe vão os tempos do descrédito de Kalinowsky, relativamente à capacidade de intervenção da psiquiatria junto dos seus doentes. Sem enjeitar a importância dos vários modelos de intervenção psicoterapêutica, hoje é inquestionável a importância dos tratamentos biológicos em psiquiatria, nomeadamente da psicofarmacologia como abordagem preponderante na esmagadora maioria dos quadros psicopatológicos. Neste trabalho, procuraremos identificar os principais marcos da psicofarmacologia até aos dias de hoje, elucidando simultaneamente os vários grupos de fármacos existentes e o seu mecanismo de ação neurobiológico.
História e classificação
As primeiras referencias históricas, ao que hoje designamos por psicofarmacologia, surgem em finais do século XIX com a publicação do manuscrito de Moreau “Haxixe e insanidade: estudos psicológicos”.
Enquanto ciência que procura investigar e descrever a forma de atuação dos fármacos no comportamento humano, nomeadamente o impacto sobre o comportamento, humor e cognição, tem como sua grande referência o farmacologista David Macht, e os seus trabalhos de investigação, realizados durante década de 20 do século passado, sobre o efeito dos medicamentos no funcionamento psicológico do individuo. Nesse mesmo período, na Alemanha, um outro farmacologista, Louis Lewin, com base no efeito psicoativo das drogas e plantas, desenvolveu um sistema de classificação farmacológico o qual subdividia em inebriantes, excitantes, euforizantes, hipnóticas e fantásticas na perspectiva alucinogénia.
Estavam assim lançadas as bases da psicofarmacologia moderna como modelo de intervenção terapêutico e que, é hoje consensual, ter tido o seu inicio nos finais da década de 40, nomeadamente com as investigações efectuadas por Cade em 1949, nas quais observou o efeito letárgico em animais após ministrar carbonato de lítio, facto que o levou a testar esse mesmo fármaco em pacientes psiquiátricos agitados confirmando assim os seus efeitos benéficos no controle comportamental (Kaplan and Sadock, 1996). Posteriormente, em 1950, Charpentier, na tentativa de desenvolver um anti-histaminico, sintetiza a clorpromazina a qual se viria a revelar ser eficaz no tratamento de quadros psicóticos, dando posteriormente origem a diversos fármacos como por exemplo o haloperidol desenvolvido por Paul Janssen em 1958 (Kaplan and Sadock, 1996).
Também no que aos antidepressivos clássicos diz respeito, a sua descoberta resulta da observação efectuada por investigadores junto de pacientes tuberculosos medicados com iproniazida, os quais apresentavam um elevado estado de humor, demonstrando que os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) apresentavam características eficazes antidepressivas através da redução dos níveis da noradrenalina e da serotonina (Schatzberg and Cole, 1993). Ainda assim, a iproniazida viria a ser retirada de quase todo mercado já que se suspeitava que a sua utilização fosse responsável por graves lesões hepáticas.
Verificamos assim que, de uma forma geral, ao percorrermos a história da psicofarmacologia, as grandes descobertas, e que hoje fazem parte da rotina farmacoterapêutica da psiquiatria, resultaram de felizes acasos. À semelhança da clorpromazina e da iproniazida, também a imipramina, e sua aplicação enquanto fármaco antidepressivo, resulta do efeito secundário observado em doentes psiquiátricos agitados os quais, contrariamente ao esperado por Kuhn, não apresentavam melhorias da sintomatologia psicótica mas sim da sintomatologia depressiva (Kaplan and Sadock, 1996).
As benzodiazepinas, amplamente utilizadas em quadros ansiosos, surgem na década de 60 com a introdução do clordiazepóxido sintetizado por Sternbach nos finais dos anos 50 (Kaplan and Sadock, 1996), fazendo parte do primeiro de três subgrupos de benzodiazepinas que se organizam em função da estrutura molecular base, a saber 2-Cet, 3-Hidróxi e Triazolo (Schatzberg and Cole, 1993).
A psicofarmacologia pode assim ser definida como a forma, através da qual, e pela utilização de fármacos, se procuram corrigir ou alterar os comportamentos, pensamentos ou estados de humor (Kaplan and Sadock, 1996), estando a mesma organizada em quatro grandes grupos farmacoterapeuticos: antipsicóticos, antidepressivos, ansiolíticos e hipnóticos e estabilizadores do humor (Figueira et al., 2014).
Antipsicóticos
Durante vários anos os antipsicóticos foram, designados por neurolépticos. No entanto, tal designação não se apresenta como totalmente correta uma vez que, dependendo do seu mecanismo de ação, estes psicofármacos podem ser subdivididos em dois grupos, os antipsicóticos de primeira geração (APG) e os de segunda geração (ASG), sendo a designações de neuroléptico, convencionais ou clássicos aplicada apenas aos fármacos do primeiro grupo (Figueira et al., 2014).
A esquizofrenia é uma doença mental crónica para a qual a fisiopatologia básica permanece indefinida (Kaplan and Sadock, 2017), no entanto é consensual junto da comunidade médica e científica que a hipótese dopaminérgica, é a que melhor explica esta psicopatologia. Segundo esta, a via mesolímbica da dopamina (DA) projeta-se a partir da área tegmental ventral para o núcleo accumbes, acreditando-se ser esta a via responsável por vários comportamentos emocionais com tradução em sintomatologia positiva (Stahl, 2013). A hiperatividade dos neurónios dopaminérgicos da via mesolímbica traduz-se numa aumento da sintomatologia positiva, ao invés da sintomatologia negativa, cognitiva e afectiva que resultaria de uma hipoatividade desses mesmos neurónios na via mesocortical (Figueira et al., 2014). Ao atuarem bloqueando os receptores D2 os APG, não obstante a sua maior afinidade com estes receptores, não limitam a sua ação à via mesolímbica atuando também noutras áreas cerebrais promovendo efeitos indesejáveis como por exemplo efeitos extrapiramidais, sedação, e efeitos anticolinérgicos (Kaplan and Sadock, 2017). Por outro, lado os ASG sendo agonistas parciais dos receptores D2 e antagonistas D2-Serotonina 2A (Kaplan and Sadock, 2017), inibem a libertação da DA pela estimulação dos receptores da 5-HT2A na via mesolímbica potenciando a libertação de DA na via mesocortical o que se traduz numa redução, ou mesmo remissão, da sintomatologia negativa (Figueira et al., 2014).
Não obstante a atenção que dispensámos à esquizofrenia, é fundamental termos presente que os antipsicóticos não são de utilização exclusiva desta patologia, estando também indicados por exemplo na perturbação bipolar, nomeadamente na terapia de manutenção, mania ou outros quadros de agitação e/ou violência associados a outras perturbações psiquiátricas de causa orgânica (Barraclough, 1997). De realçar que, no caso dos antipsicóticos com efeitos anticolinérgicos, deverá existir uma precaução acrescida na prescrição a doentes com patologia cardíaca, prostática, glaucoma ou patologia demencial.
Antidepressivos
A classificação dos fármacos antidepressivos é vasta e varia em função do mecanismo de ação dos neurotransmissores envolvidos, conforme descrito na tabela 1.
Na neurobiologia da depressão podemos constatar que existe uma desregulação do metabolismo de um ou mais neurotransmissores, comprometendo a dinâmica sináptica do processo de neurotransmissão. Ou seja, perante um quadro depressivo observa-se uma diminuição de alguns neurotransmissores como a serotonina e/ou a noradrenalina, e mais raramente da dopamina, o que permite a disponibilidade de receptores livres pós-sinápticos. O propósito do antidepressivo é precisamente repor o equilíbrio do numero desses mesmos receptores.
No caso dos primeiros antidepressivos, IMAOs, estes inibibiam com carácter definitivo a enzima MAO (monoamioxidase) a qual é responsável pela recaptação de neurotransmissores como a noradrenalina (NA), DP e 5-HT no caso da MAO-A, e da DA no caso da MAO-B, permitindo assim um aumento dos mesmos na sinapse (Figueira et al., 2014). No entanto tais antidepressivos apresentam efeitos secundários indesejáveis como uma elevada toxicidade, ação anticolinérgica e eventuais crises hipertensivas quando combinados com outros fármacos tricíclicos ou alimentos que contenham tiramina (Barraclough, 1997). Perante tais efeitos indesejáveis, principalmente a irreversibilidade da MAO, evolui-se para os RIMAs (inibidores reversíveis da monoaminoxidase) os quais, para além de não apresentarem toxicidade hepática nem ação anticolinérgica, sendo bem tolerados quando ministrados com outros antidepressivos tricíclicos (ATC), permitem a reversibilidade da produção da MAO (Stahl, 2013). Por outro lado os ATC, tendo uma ação primordial sobre a recaptação da NA e da 5-HT, apresentam efeitos secundários como obstipação, taquicardia, retenção urinária ou ganho de peso, como consequência da sua ação alfa-adrenérgica, anticolinérgica e anti-histaminica (Direcção-Geral de Saúde, 2012). No final da década de 80 surge uma nova geração de antidepressivos que pela sua capacidade seletiva da recaptação de neurotransmissores reduz drasticamente os efeitos secundários. São eles os inibidores seletivos da recaptação da 5-HT (ISRS), inibidores da recaptação da DA, inibidores da recaptação da noradrenalina, inibidores da recaptação da 5-HT e noradrenalina (IRSN) e inibidores da recaptação da noradrenalina e DA (IRND).
Os ISRS ao inibirem seletivamente a recaptação da 5-HT reduzem drasticamente os efeitos secundários não apresentando efeitos anticolinérgicos, cardiotoxicidade ou aumento de peso (Barraclough, 1997). Os IRSN e IRND surgem nos anos 90 e fazem parte da classe dos antidepressivos noradrenégicos e serotoninérgicos específicos (ASEeN), os quais fazem parte do grupo dos antagonistas dos receptores 2. Por último temos o grupo de fármacos antagonista da 5-HT e agonista da melatonina (ASAM) os quais demonstram não ter influencia sobre a libertação da 5-HT.
Terapeuticamente, e contrariamente ao que poderia supor, os antidepressivos não limitam o seu espectro de ação aos quadros depressivos, tento também indicação terapêutica nos quadros de perturbações de ansiedade, generalizada ou social, perturbações de pânico, perturbações da alimentação e da ingestão, como é o caso da bulimia, e mesmo em quadros de cessação tabágica.
Ansiolíticos e hipnóticos
Sucessores dos barbitúricos, durante as décadas de 60 e 70 assistiu-se a uma prescrição massiva de benzodiazepinas, negligenciando os riscos de dependência (Barraclough, 1997). Atuando na modificação dos sistemas neurotramissores GABA através da sua inibição na amígdala e córtex pré-frontal (Figueira et al., 2014), têm indicação terapêutica nos quadros de ansiedade e insónia grave, devendo a sua prescrição limitar-se a uma só benzodiazepina (Direcção-Geral de Saúde, 2015). Adicionalmente, e considerando os seus efeitos de relaxamento muscular, a sua utilização em quadros epilépticos e em situações de pré-operatório pode também ser equacionada (Schatzberg and Cole, 1993). Não se observando efeitos indesejáveis na generalidade da população, as mesmas não devem ser prescritas no caso de insuficiência respiratória ou hepática, apneia do sono ou miastenia gravis (Figueira et al., 2014), sendo que no caso da população idosa a sua terapêutica ser rigorosamente vigiada uma vez que quadros de confusão, amnésia, ataxia e cefaleias podem-se apresentar-se como efeitos colaterais (Barraclough, 1997). A sua terapêutica não deve ir além dos 3 meses, considerando já o período de descontinuação.
Estabilizadores do Humor
A designação de estabilizadores do humor surge após a constatação de que os sais de lítio não só tinham um efeito terapêutico na excitação mania, como tendiam a evitar a recorrência maníaca e depressiva nos doentes com perturbação bipolar (Schatzberg and Cole, 1993). No entanto esta classe de fármacos não se limita ao lítio fazendo parte da mesma alguns antipsicóticos e antiepilépticos, como por exemplo a olanzapina ou o valproato de sódio respectivamente (Figueira et al., 2014).
Não sendo conhecido em concreto o mecanismo de ação do lítio, está demonstrado que o mesmo aumenta a libertação de 5-HT, estimulando simultaneamente a recaptação de NA, acreditando-se ser este aumento da 5-HT a par do efeito dopaminérgico, que permitem a redução da sintomatologia depressiva e efeito antimaniaco respectivamente (Figueira et al., 2014).
Sendo a sua aplicação terapêutica, na maior parte dos casos direcionada para a profilaxia de episódios maníacos na perturbação bipolar, a sua utilização em quadros depressivos resistentes e comportamento agressivo generalizado pode também ser equacionado (Figueira et al., 2014).
Relativamente aos efeitos colaterais indesejáveis podemos dividir os mesmos em três grupos, inofensivos, agudos e que podem sugerir intoxicação e efeitos a longo prazo. Assim dentro do primeiro grupo temos as náuseas, aumento de peso, edema e ligeira diarreia. No grupo da sintomatologia aguda vómitos, disartria, arritmias, sonolência e diarreia devem ser entendidos como sinais de eventual intoxicação. E por último, alterações da função renal e hipotiroidismo são os quadros mais comuns que traduzem o efeito a longo prazo da toma de lítio (Barraclough, 1997).
A psicofarmacologia deve ser entendida como um xadrez de alternativas terapêuticas onde frequentemente é necessário a combinação de mais de um fármaco, seja pelo seu efeito direto desejado, seja pelo efeito secundário, visando sempre o equilíbrio homeostático. Ainda assim, a articulação com outros modelos de intervenção psicoterapêutica e/ou biológica não deverá ser negligenciada, antes pelo contrário, deve ser fortemente incentivada enquanto proposta terapêutica global potenciando a adesão do doente à mesma.
Referências
Barraclough, J. and Gill, D., ?Bases da Psiquiatria Moderna’, 1ªed., Lisboa, Climepsi Editores, 1997
Caldas de Almeida, J. M. and Xavier, M., ‘Estudo Epidemiológico de Saúde Mental 1º Relatório’, Lisboa, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa, 2017
Direção-Geral de Saúde: Tratamento sintomático da ansiedade e insónia com benzodiazepinas e fármacos análogos. Norma no 055/2011 de 27/12/2011 atualizada a 21/01/2015.
Direção-Geral de Saúde: Terapêutica Farmacológica da Depressão major e da sua Recorrência no Adulto. Norma no 034/2012 de 30/12/2012
Figueira, M.L. et al. ‘Manual de Psiquiatria Clínica’, 1ªed., Lisboa, Lidel, 2014
Kaplan, H. I. and Sadock B. J., ‘Pocket Handbook of Psychiatric Drug Treatment’, 2th ed., Baltimore, Williams & Wilkins, 1996
Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, 10th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2017.
Schatzberg, A.F. and Cole, J.O., ‘Manual de Psicofarmacologia Clínica’, 2ªed., Porto Alegre, Artes Médicas, 1993.
Stahl S: Stahl’s Essential Psychopharmacology – Neurocientific Basis and Practical Applications, 4th Edition, New York, Cambridge University Press, 2013.